Dans la saison 4, James Cole et le Dr Cassandra Railly se sont lancés dans une quête épique, voyageant plus loin dans le temps qu'ils ne l'ont jamais fait auparavant. Selon la légende, leur seul espoir réside dans une arme capable d'arrêter le Témoin pour de bon. Mais ils découvriront bientôt qu'ils ne pourront emporter la bataille finale et gagner du temps qu'au prix du sacrifice ultime.
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12 Monkeys 2017
L'identité du Témoin étant désormais connue, l'ingénieur de la réalité virtuelle mettant fin à l'Armée des 12 Singes, Cole et ses alliés doivent traverser différentes époques de l'histoire pour l'arrêter.